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이 내용은 Microfluidizer 고압분산장비 제조사인 미국 Microfluidics 사가 발행하는 Application Note 를 기초로 작성되었습니다.





Introduction

여기서는 Microfluidizer Technology 를 이용하여 물에 녹지 않는 약물질을 주사제로 사용가능한 약품으로 제조하는 방법에 대해 설명합니다.

FDA 가 승인한 약물질의 약 40 - 60% 는 거의 물에 녹지 않는 특성을 가지고 있으므로 생체내에서 약효과가 매우 낮다. 이런 특성 때문에 이를 해결하기 위한 R&D 비용이 매우 많이 들고 만족할 만한 약효능도 구하기가 매우 어렵습니다. 이러한 물에 대한 용해도가 낮은 약물질의 용해도를 높이는 방법으로는 유기용매에 녹이거나, pH 변화, 계면활성제 이용, nano-particle 제조, liposome 이용 그리고 일반적인 emulsion 을 제조하는 방법들이 있습니다.

Nanoemulsion 은 약물질과 백신의 delivery mechanism 에서 그 중요성이 점점 더 커지고 있으며 이러한 solubilization technology 의 사용은 2000년 이후 급속히 증가하고 있습니다. 2025년경에는 nanoemulsion 시장 규모가 약 150억달러가 성장할 것으로 예상되고 있습니다.




Usage of Nanoemulsion

전통적 방식의 emulsion 과 비교할 때 nanoemulsion 을 이용하면 더 stable 하고 또한 훨씬 소량의 약물질로도 더 빠른 시간에 약효과가 나타나고 부작용은 적은 특성을 가진매우 효율적인 주사제를 개발할 수 있습니다. 이러한 nanoemulsion 방식을 이용해 제조된 약물질은 주사제 뿐만 아니라 눈과 같은 parenteral delivery 방식의 투여에도 사용이 가능합니다.

Nanoemulsion 은 현재 다음과 같은 다양한 목적으로 사용되고 있습니다.
① Class 1,2,3 and 4 drugs
② Vein irritating drugs
③ CNS (Central Nervous System) toxic drugs Drugs in need of new IP
④ PK (pharmacokinetic) improvement Organ-targeted drugs
⑤ Vaccine adjuvants


The Definition

Nanoemulsion은 기존의 emulsion 과 유사하지만 droplet 크기가 훨씬 더 작다. Nanoemulsion은 dispersed phase 가 오일인지 또는 물인지에 따라 oil-in-water (O/W) 와 water-in-oil (W/O) 구분되면 droplet 의 크기는 대개 100nm 이하 입니다.

O/W Nanoemulsion 은 water insoluble drug 에 가장 이상적인 delivery system 로서 일반적으로 주사제에 적합한 carrier 오일에 약물을 용해하여 oil phase 를 formulation 합니다. Aqueous phase 는 대개 물 또는 buffer solution 으로 구성되고 droplet 의 stabilization 에 핵심적인 기능을 수행하는 계면활성제 또는 유화제는 어느 하나의 phase 또는 두 phase 모두에 첨가할 수 있습니다.




The Process

Nanoemulsion을 만드는 과정에는 일반적으로 별도의 다른 두개의 oil 과 aqueous phase 를 준비한 후 rotor-stator mixer 또는 magnetic mixer 와 같은 high-shear mixer 로 mixing 하여 pre-emulsion 을 만듭니다. 이 pre-emulsion 은 Microfluidizer processor 를 이용하여 미세하고 안정된 nanoemulsion 을 제조하게 됩니다.


The Manufacturing Challenges

Stability
일반적으로 emulsion 은 본질적으로 불안정한 시스템이지만 Nanoemulsion 은 역학적으로 안정하다. 하지만 emulsion 내부의 droplet 의 크기는 매우 다양하고 (polydispersity) 또한 크기가 다른 emulsion 사이의 용해도 차이 등의 이유로 인해 발생하는 Ostwald Ripening 현상에 의해 stability 가 영향을 받게됩니다. 따라서 Ostwald Ripening 진행속도를 줄이기 위해서는 droplet 크기가 매우 미세하고 또 크기 분포가 균일한 nanoemulsion을 생산하는 제조법이 필요합니다

Filterability
약물을 주사제로 사용하기 위해서는 제조된 nanoemulsion 을 멸균을 하여야 합니다.
효과적이고 상대적으로 간단한 살균 방법은 220nm sterilizing-grade 필터를 통한 filtration 을 이용하는 것입니다. 만약 nanoemulsion 에 220nm 이상의 입자가 많은 경우 필터 처리량이 감소하여 더 많은 필터가 필요하므로 filtration 비용이 증가한다. 또한 필터가 막히면 nanoemulsion 약물질의 손실이 발생하고 이는 더 많은 비용의 발생을 유발하게 됩니다. 따라서 nanoemulsio droplet 의 크기와 그 크기 분포가 매우 중요합니다.


THE SOLUTION

Microfluidizer® technology 는 다음과 같은 특성을 가진 Nanoemulsion 을 제조할 수 있습니다.
① 매우 작은 droplet 크기
② 매우 균일한 입도
③ 매우 뛰어난 stability
④ 멸균 가능한 필터 사용으로 높은 비용의 무균처리가 필요 없음

Microfluidizer® Processor 는 다음과 같은 특징을 가지고 있습니다.
① 장비 조작이 매우 간단하다
② 장비 내구성이 탁월하여 유지보수 비용이 매우 저렴하다.
③ 시간당 2ml 처리용량 부터 수리터 처리 용량까지 동일한 결과가 보장되는 Scale Up 가능
④ cGMP 규정을 완벽히 구현되도록 장비가 설계되어 미국 FDA 승인 받기에 용이


Microfluidizer® processors vs High-Pressure Homogenizer

Microfluidizer 장비와 다른 일반 고압분산장비 (HPH, High Pressure Homogenizer) 를 이용하여 각각 크기가 200nm 인 nanoemulsion 을 제조한 다음 sterile filtration 테스트를 통해 두 장비의 성능을 비교 분석한 결과 Microfluidizer 장비의 성능이 월등히 우수하다는 것을 확인하였습니다.




Power Consumption
동일한 droplet 크기를 가진 nanoemulsion 을 제조하는데 Microfluidizer® 장비는 다른 일반 고압분산장비에 비해 7.5배 적은 전력을 소비하였다. 이는 Microfluidizer 장비의 효율이 다른 일반 고압분산장비보다 7.5배 더 성능이 우수하다는 것을 의미합니다.

Efficiency
동일한 양의 에너지를 이용하여 동일 물질을 nanoemulsion 하였을 때 Microfluidizer 장비를 이용한 nanoemulsion droplet 크기가 다른 일반 고압분산장비에 의해 생성된 nanoemulsion droplet 크기에 비해 18-55% 크기가 더 작았습니다.

Uniformity
동일한 양의 에너지를 이용하였을 때 Microfluidizer 장비를 이용한 nanoemulsion droplet 의 입도 균일도가 다른 일반 고압분산장비에 의해 생성된 nanoemulsion droplet 입도 균일도에 비해 17-91% 더 균일하였습니다.

Repeatability
테스트를 여러 번 반복한 후 재현성 분석을 한 결과 Microfluidizer 장비를 이용한 nanoemulsion droplet 의 표준편차는 0.1 - 2.6 이었으며 이는 다른 일반 고압분산장비의 표준편차 3.8 - 14.8 보다 훨씬 더 재현성이 탁월하다는 것을 알 수 있었습니다.


Case Study

Lipophilic API (Active Pharmaceutical Ingredients) 를 오일에 용해한 nanoemulsion 을 제조하는 테스트에서 다른 일반 고압분산장비는 20 pass 를 처리하여야 평균 100nm 정도의 크기를 가진 nanoemulsion 을 구할 수 있었으나 Microfluidizer® 장비는 단 3 pass 처리로 평균 100nm 정도의 크기를 구할 수 있었다. 이 결과에서 우리는 Microfluidizer 고압분산장비의 성능이 다른 일반 고압분산장비보다 훨씬 더 우수하다는 것을 알 수 있습니다.














 
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