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※ 참조논문 : Scalable solvent-free production of liposome.
                S. Khadke, et al., J. Pharm. Pharmacol., 2020, 72


INTRODUCTION

liposome 은 약물질과 백신물질을 전달하는데 널리
사용되고 있다.

전통적인 liposome 제조는 sovent 를 이용하는 것인데 이 경우 solvent 를 제거하는 몇가지 공정이 추가되는데 인체에 대한 유해성과 안전성에 문제가 될 수 있다.

최근 solvent 를 사용하지 않는 새로운 방법이 개발되었는데 이 내용을 소개하고자 한다. (페이지 상단 참조논문 확인)

이 paper 에서는 고효율 drug encapsulation level 을 유지하면서도 solvent-free mass production 방법을 설명하고 있다.


THE PROBLEM

전통적인 liposome 제조 방식은 유기용매를 사용하는 것이다.
그러나 유기용매의 사용은 안전성과 인체 유해성 그리고 환경 등의 문제가 많아 바람직한 것은 아니다.

제약분야에서 허용되는 유기용매의 사용량은 ICH Q3 guideline 에 정의되고 있다. liposome 제조에 널리 사용되는 클로로포름과 메탄올 같은 유기용매는 class 2 solvent 로서 ICH Q3 guideline 에서는 사용 금지로 분류되고 있다. 그리고 저독성 유기용매로 분류되는 에탄올 같은 경우도 5000ppm 또는 0.5% 이상을 초과해서는 안된다.

THE SOLUTION

최근 Strathclyde 대학교의 연구진들이 유기용매를 사용하지 않는 liposome 제조방법을 개발하였다. 이 방법은 microfluidizer technology 를 이용하는 것이다.

먼저 powdered lipid 를 aqueous buffer 에 넣고 mixing 한 후 Microfluidizer M110P 를 이용하여 처리하는 것으로 개략적인 공정도는 다음과 같다.

Microfluidizer 장비를 이용하면 크기가 매우 미세하면서도 크기가 일정한 liposome vesicle 을 만들 수 있으면 또한 대량 생산도 편리하게 할 수 있다는 장점이 있다.


Figure 1 - Schematic representation of liposome manufacture, buffer exchange/purification, drug loading and sterilization

THE RESULTS


Table 1 - Physicochemical characterizations of doxorubicin-loaded and amphotericin B-loaded liposomes prepared via the solvent-free method

이러한 sovent-free 공정을 이용하여 doxorubicin-loaded PEGylated liposome 과 amphotericin B-loaded liposome 제조한 결과 두개 모두 liposome 크기가 100-110nm 이었으며 입도균일도를 표시하는 polydispersity index (Pdi) 는 < 0.2 이하로서 liposome 크기가 매우 균일하게 제조 되었다는 것을 확인하였다.
또한 encapsulation efficiency 역시 90% 이상으로 확인되었다.


Figure 2 - CryoTEM image of doxorubicin-loaded liposome vesicles produced by a Microfluidizer® processor using the solvent-free approach

Fig 2 는 약물질 doxorubicin 이 excapsulation 되어진 unilamellar liposome vessicle 이 매우 균일한 크기로 존재하고 있다는 것을 보여주는 사진이다.

연구팀들은 tangetial flow filtration 과 sterile filtration 과정을 포함하는 전체 제조 공정에서 liposome 의 입자크기, PDI 그리고 약물질의 loading 상태가 변하지 않고 안정하게 유지되었다고 이야기 한다.

또한 doxorubicin-loaded liposome 의 drug-release testing 결과 6시간 경과 후 60% 의 doxorubicin release 를 확인하였다.












 
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