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Introduction
Domperidone 은 주로 혈액-뇌 장벽 외부의 화학수용체 유발 영역에 작용하는 제 2세대 위장운동촉진제의 대표적인 약물로, 합성 Benzimidazole 유도체입니다.
이는 도파민 수용체 차단제로, 말초 도파민 수용체를 차단함으로써 구토를 억제하고 위장 운동성을 향상시키며 하부 식도 괄약근 압력을 증가시킵니다.
Domperidone 은 주로 복부 팽만감, 식도 역류, 그리고 화학요법으로 인한 구토 치료에 널리 사용됩니다.
Domperidone 입자의 용해도는 체내 흡수에 큰 영향을 미치기 때문에 입자 크기가 제품 품질에 미치는 영향을 검토하는 것이 필요합니다.
배치 간 입자 크기 분포의 차이는 용해도 및 체내 흡수에 불일치를 초래할 수 있으며, 이는 약물의 효능과 안전성에 직접적인 영향을 미칠 수 있습니다.
따라서 입자 크기 분포가 제품 품질에 미치는 효과에 대한 연구가 필수적입니다.
USP (미국 약전) 는 레이저 회절법을 이용한 원료의약품 (API) 입자 크기 측정에 대한 명확한 규정을 가지고 있으며, 측정 장비의 구조와 원리, 건식 및 습식 측정 방법에 대한
구체적인 지침을 제공하고 있습니다. 그러나 특정 약물에 대해서는 습식 또는 건식 분산 방법을 평가하고 선택하는 방법에 대한 지침이 제공되지 않습니다.
본 논문은 USP (미국 약전) 및 ISO 13320 표준에 따라 Domperidone 원료의약품 (API) 의 입자 크기 분포를 측정할 때 분산 방법을 선택하는 방법에 대해 체계적인 연구를 수행했습니다.
1. Experiment
1.1 Instruments
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Bettersizer 2600 laser particle size analyzer from Bettersize Instrument Ltd. |
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MS303S electronic scale from Mettler Toledo. |
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SC ultrasonic cleaner from Shanghai Shengyan Ultrasonic Instrument Co.,Ltd. |
1.2 Sample and Reagents
Two sets of Domperidone API sample :
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No.1 : non-micronized sample (batch No.0068116-17); |
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No.2 : micronized sample; |
Tween 80 for analytical reagent; Purified water.
2. Particle size distribution measurement and method evaluation
2.1 Dry dispersion method
2.1.1 Study on the methodology of dry dispersion method
건식 분산은 분말 입자를 압축 공기로 운반하고, 입자 간 충돌, 입자와 파이프 간 충돌, 그리고 기류 전단을 통해 분산시키는 방법입니다.
API 분말은 작은 유기 분자 입자로 구성되어 있으며, 이는 전단 응력과 충돌로 인해 파손될 수 있습니다.
원래 입자가 파손되지 않은 상태에서 큰 응집체를 분산시키기 위해, USP (미국 약전) 에서는 다양한 분산 강도가 시험 결과에 미치는 영향을 조사할 것을 요구하고 있습니다. (USP 429)
건식 분산 실험에서는 분산 압력이 입자 크기 측정 결과에 미치는 영향을 조사했습니다.
분산 압력은 0.05 MPa 에서 0.4 MPa 까지 범위로 설정하였으며, 0.05 MPa 마다 데이터를 측정했습니다.
- 가로축 : 분산 압력
- 세로축: 입자 크기
- 파란 곡선: D10
- 주황 곡선: D50
- 회색 곡선: D90
Figure 1. Particle size pressure titration data of non- micronized sample
Figure 2. Particle size pressure titration data of micronized sample
이상적인 압력 적정 곡선에서는 분산 압력이 증가함에 따라 입자 크기가 점차 감소하며, 곡선은 점차 안정된 구간에 도달합니다.
압력을 더 높이면 큰 응집체가 단일 입자로 점진적으로 분산되면서 곡선이 더 하향하게 됩니다.
그러나 압력을 지나치게 높이면 약물 입자가 파손될 수 있습니다.
문제는 응집체 분산과 단일 입자 파손 사이에 명확한 경계가 없기 때문에 추가 실험이 필요하다는 점입니다.
Figure 2에서는 micronized sample 의 경우 0.2 MPa 에서 0.35 MPa 사이에 명확한 stable platform (안정 플랫폼) 이 나타났습니다.
반면, non-micronized sample 의 압력을 증가시킬 때는 stable platform 이 나타나지 않았으며, 입자 크기가 지속적으로 감소했습니다.
이는 일반적으로 입자 파손의 신호로 해석됩니다.
추가 진단을 위해 non-micronized sample 의 이미지를 포착한 결과 (Figure 3), 해당 샘플은 반투명한 불규칙 결정 입자 형태를 보였습니다.
이러한 상태로 판단할 때, 해당 샘플은 쉽게 파손될 가능성이 있습니다. 건식 분산 압력을 높일수록 입자 파손의 위험도 증가할 것입니다.
Figure 3. Image of non-micronized sample
적절한 건식 분산 압력을 더 자세히 결정하기 위해, non-micronized sample 의 입자 크기 분포를 다양한 압력 하에서 테스트했습니다 (Figure 4).
결과에 따르면, 분산 압력이 증가함에 따라 최대 입자 크기가 150 - 100 μm 에서 30 - 20 μm 로 감소했습니다.
또한 이미지 분석을 통해 약 100 μm 크기의 몇몇 거친 입자가 존재함이 확인되었습니다.
더 나아가, 이러한 거친 입자들은 응집된 입자가 아니라 단일 입자로 식별될 수 있었습니다 (Figure 5-6).
Figure 4. Particle size distribution of non-micronized sample under different pressures: red, green, navy, and cyan curve respectively represent 0.1, 0.2, 0.3, and 0.4 Mpa
Figure 5. Image of non-micronized particles
Figure 6. Image of non-micronized particles
최대 입자 크기가 30 - 20 μm 라는 것은 사실이 아니었습니다.
따라서 분산 압력이 0.3 MPa 를 초과했을 때 입자가 파손되었다고 결론을 내릴 수 있습니다. 압력 적
압력 적정 곡선 (Figure 2) 과 샘플 자체의 취약성을 고려하여, Domperidone 원료의약품 API) 의 입자 크기 분포를 측정하는 데 0.2 MPa 의 압력을 선택했습니다.
2.1.2 Research on the precision of dry dispersion method
위 실험을 바탕으로 Domperidone 원료의약품 (API) 은 0.2 MPa 의 분산 압력에서 측정되었습니다. 그림 7 과 8 에는 비미분화 및 미분화 샘플의 입자 크기 분포 곡선과 반복 측정 데이터가 나타나 있습니다.
두 샘플의 반복 측정 결과는 USP (미국 약전) 의 요구 사항을 크게 초과했습니다. D50 의 재현성은 2.1% 미만이었고, D10 과 D90 의 재현성은 3.5% 미만이었습니다.
이는 건식 분산 방법이 Domperidone API 입자 크기 분포를 측정하는 데 신뢰할 수 있음을 입증하는 것입니다.
Figure 7. Particle size distribution and repeatability of non-micronized particles (dry dispersion)
Figure 8. Particle size distribution and repeatability of micronized particles (dry dispersion)
2.2 Wet dispersion method
2.2.1 Study on the methodology of wet dispersion method
Domperidone 원료의약품 (API) 은 물에 불용성입니다. 계면활성제로 습윤 처리한 후, 샘플을 교반 및 초음파 분산을 통해 물에 분산시켰습니다.
샘플의 취약성 때문에 분산 강도는 낮게 유지해야 합니다. 동시에, 분산 강도가 샘플 입자에 미치는 영향을 조사하기 위해 두 가지 분산 방법, 즉 교반과 초음파 분산이 각각 적용되었습니다 (Figure 9 and 10).
Figure 9. Test sample particle size distribution under agitation only
Figure 10. Test sample particle size distribution after stir dispersion only
Figure 9 와 10 에서 알 수 있듯이, 샘플을 단순히 교반했을 때 결과가 안정적이지 않았습니다. 또한 습식 분산의 특성을 고려할 때, 약물 입자가 여전히 서로 달라붙을 수 있었습니다.
그러나 낮은 강도의 초음파 분산을 적용한 후 안정성이 크게 향상되었습니다.
동시에 초음파는 입자 크기 분포에 거의 영향을 미치지 않았으며, 주로 큰 입자의 후행 현상에 영향을 미쳤습니다.
낮은 강도의 초음파 분산에서 측정 결과의 재현성이 크게 개선되었기 때문에 이후의 습식 분산은 저강도 초음파 방법을 채택했습니다.
2.2.2 Research on the precision of wet dispersion method
위 조건을 유지한 상태에서, 저강도 초음파로 분산한 샘플의 입자 크기 분포 데이터의 정밀도를 조사했습니다.
Figure 11 과 12 에는 비미분화 및 미분화 샘플의 습식 분산에 따른 입자 크기 분포와 반복 측정 데이터가 나타나 있습니다.
건식 분산과 비교했을 때, 재현성이 크게 향상되었습니다. D50 과 D90 의 상대 편차는 0.7% 이하였고, D10 의 상대 편차는 2.6% 이하로 나타났습니다.
이는 Domperidone API 입자 크기 분포를 측정할 때 습식 분산이 건식 분산보다 더 신뢰할 수 있음을 입증합니다.
Figure 11. Particle size distribution and repeatability of non-micronized sample (wet dispersion)
Figure 12. Particle size distribution and repeatability of micronized sample (wet dispersion)
2.3 Compare and evaluate dry and wet dispersion methods
우선, 시험 정밀도 측면에서 습식 분산이 건식 분산보다 확연히 우수했습니다. 이는 건식 분산에서는 입자가 시험 구역을 한 번만 통과하는 반면,
습식 분산에서는 여러 번 통과하여 샘플링 빈도가 더 높아지기 때문입니다.
둘째, 데이터의 상대적 합리성 관점에서, 그림 Figure 13 과 14 는 non-micronized 및 micronized sample 의 건식 및 습식 분산 방법에 따른 입자 크기 분포 데이터를 보여줍니다.
습식 분산 방법에서는 micronization 이후 입자 크기 분포의 피크가 더 작은 입자 쪽으로 이동했으며, D10, D50, D90 모두 다양한 정도로 감소했습니다.
그러나 건식 분산 방법에서는 미분화 전후로 큰 입자들이 크게 변화한 반면, 미세 입자들은 거의 변화하지 않았습니다.
Figure 13. Compare particle size distribution results before and after micronization (wet dispersion)
Figure 14. Compare particle size distribution results before and after micronization (dry dispersion)
3. Conclusion
종합적으로 볼 때, Domperidone API 입자 크기 분포 측정에서는 건식 분산과 습식 분산 방법 모두 높은 정밀도의 결과를 제공할 수 있습니다.
그러나 Domperidone API 는 취약하므로, 샘플 분산에 충분한 데이터 지원이 필요하며, 특히 건식 분산 방법에서는 더욱 그렇습니다.
건식 분산과 비교했을 때, 습식 분산은 더 나은 재현성, 상관성, 합리성을 가진 데이터를 제공하는 것으로 관찰되었습니다.
따라서 Domperidone API 입자 크기 분포를 분석하는 데에는 습식 분산 방법이 상대적으로 더 합리적입니다.
Reference
[1] Aifen Liu. Research on gastrointestinal motility pharmaceutical [J]. China Practical Medicine, 2008, 34(3): 200-201.
[2] CHP second version appendix in 2010 [S]. Beijing: China medicine scientific press 2010:405-406.
[3] Zhukang Chen, Guiliang Chen, Huiyi Li. Research on pharmaceutical and its preparation particle size distribution analysis. [J]. CHP standard, 2012, 13(6): 405.
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