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Particle Size Analysis of Salt-Formed Active Pharmaceuticle Ingredients |
Abstract
이 Application Note 는 Bettersizer 2600 과 BT-80N Pro 를 사용하여 염 형태의 활성 의약품 성분 (API) 의 입자 크기를 측정한 것입니다.
이러한 API 는 물에 높은 용해도를 가지기 때문에 유기 용매를 분산제로 사용하였습니다. 세 가지 염 형태의 API 를 분석한 결과,
특별한 입자 크기 특성을 확인할 수 있었으며 결과의 재현성이 매우 우수하다는 것을 확인하였습니다.
이 장비는 의약품 제형 및 제조 공정을 최적화하는 데 효과적으로 기여합니다.
Introduction
제약 산업에서 활성 의약품 성분 (API) 의 입자 크기는 의약품 개발 및 품질 보증에 중요한 역할을 합니다. 입자 크기는 용해 속도, 생체이용률, 함량 균일성,
최종 의약품의 안정성과 같은 핵심 성능 요소에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 입자 크기는 흐름성, 혼합 균일성, 호환성에 영향을 미침으로써
제품의 제조 가능성에도 영향을 미치며, 이는 궁극적으로 의약품의 안전성, 효능, 전반적인 품질에 기여합니다.
The Biopharmaceutics Classification System (BCS) 은 API를 용해도와 투과 특성에 따라 네 가지 범주(I, II, III, IV)로 분류합니다.
이 중 II 군 약물은 용해도가 낮고 투과성이 높은 특성을 가지며, 낮은 용해도로 인해 약물 용출이 제한되어 생체이용률과 치료 효과가 감소할 가능성이 있어
특히 많은 어려움을 가지고 있는 group 입니다. 이러한 한계를 극복하기 위해 제약 연구자들은 Salt Formation Strategy 를 자주 활용합니다.
Salt 형태의 API 란 용해도를 개선하고 생체이용률을 향상시키기 위해 일반적으로 산이나 염기와 화학적으로 반응하여 염을 형성한 API를 의미합니다.
이 화학적 변화를 통해 API의 물리화학적 특성이 개선됩니다.
Figure 1: Salt formation
염 형태 API 의 중요성을 고려할 때, 정확한 입자 크기 분석은 필수적입니다. 입자 크기 분석을 위해 레이저 회절 LD) 기법이 널리 사용되며,
특히 습식 분산 방법이 많이 활용됩니다. 그러나 이 방법은 높은 수용성을 가진 염 형태의 API 에 적용할 때 어려움이 발생합니다.
전통적인 습식 분산 매체인 물은 이러한 화합물이 급속히 용해되어 측정 정확도가 떨어질 수 있기 때문에 더 이상 적합하지 않습니다.
이를 해결하기 위해 유기 용매가 대안으로 자주 사용됩니다. 유기 용매는 효과적이지만, 기기의 재료 호환성 요건을 더욱 엄격하게 하고
점도와 밀도의 차이로 인해 분산 공정을 더욱 복잡하게 만드는 등의 추가적인 문제를 야기합니다.
이러한 요인들은 입자 크기 측정의 정확성과 신뢰성에 영향을 미칠 수 있습니다.
이 Application Note 에서는 Bettersizer 2600 레이저 회절 입도분석기와 BT-80N Pro 액세서리를 사용하여 유기 용매에 분산된 다양한 염 형태의 API의 입자 크기를 측정하였습니다.
Experiment
Materials
입자 크기 분석을 위해 세 가지 다른 염 형태의 활성 의약품 성분 (API) 을 선택했습니다: Sulfate (#1), Sodium Salt (#2) and Hydrochloride (#3).
Methods
세 가지 샘플의 입자 크기 분포는 Bettersizer 2600과 BT-80N Pro(내식성 분산 장치)를 사용하여 측정되었습니다.
BT-80N Pro는 다음과 같은 독특한 특징으로 특별히 설계되었습니다:
- 유기 및 부식성 용매에 대한 내구성
- Bettersizer 소프트웨어로 제어되어, 사용자 오류를 줄이고 재현 가능한 결과를 보장합니다.
Bettersizer 2600 + BT-80N Pro
데이터 정확도를 향상시키기 위해 입자 크기 분석 전에 사전 분산 과정을 수행하였습니다. 습식 분산을 위한 샘플 사전 분산 가이드는 Figure 2 에 제시되었습니다.
sample suspension 은 각 건조 분말 40mg 을 백색 오일 (액체 파라핀) 40mL 와 혼합한 후 교반하여 준비하였습니다.
그런 다음 초음파 probe 를 사용하여 3분 동안 초음파 처리를 수행하여 안정적인 분산을 확보하였습니다.
사전 분산이 완료된 후, suspension 을 적절한 투과율 수준에 도달할 때까지 BT-80N Pro 의 순환 탱크에 소량씩 이송하였습니다.
측정은 800rpm의 순환 속도에서 수행되었습니다.
각 샘플은 결과의 재현성을 평가하기 위해 6회씩 테스트 하였으며, 결과의 일관성을 평가하기 위해 상대 표준 편차를 계산하였습니다.
Figure 2: Sample pre-dispersion guide for wet dispersion
Results
샘플 #3 을 예로 들면, 그 결과에 Figure 3 에 볼 수 있습니다. 6분간의 분산 과정 동안 샘플 #3 의 D10, D50, D90 값은 최소한의 변화를 보였습니다.
이는 샘플이 유기 용매에서 균일하게 분산되고 안정성을 유지하고 있다는 것을 의미하며 또한 신뢰할 수 있는 데이터하는 것을 의미합니다.
Figure 3 : Changes in D10, D50, and D90 of Sample #3 over 6 minutes of dispersion.
표 1에 나타난 바와 같이, 세 가지 샘플의 D10, D50, D90 값에 대한 여섯 번의 테스트에서 상대 표준 편차 (RSD) 는 모두 0.5% 이하로 유지되었습니다. \
이와 같은 높은 수준의 결과의 재현성은 샘플이 적절히 분산되었음을 의미하며, 분석 방법의 신뢰성과 입자 크기 분포 (PSD) 결과의 정확성을 보야주는 것입니다.
Table 1 : Repeatability of the results across six tests for each sample
아래와 같이, Figure 4 는 세 가지 염 형태 API 의 입자 크기 분포 (PSD) 를 보여주며, Table 2 는 이들의 D10, D50, D90 값을 요약하여 보여주고 있습니다.
각 염 형태 API 는 고유한 입자 크기 특성을 나타내는데, 이는 결정 구조와 생산 공정의 차이에 기인합니다. 결정 성장 패턴의 차이, 결정 구조에 의해 영향을 받는 요소들,
결정화 조건, 건조 방법, 분쇄 기술 등과 같은 요인들은 입자 크기에 상당한 차이를 초래할 수 있습니다.
Figure 4 : Particle size distribution of the three salt-formed APIs
Table 2: D10, D50 and D90 values of the three salt-formed APIs
Conclusion
Bettersizer 2600 은 모듈식 설계를 통해 입자 크기 분석에 매우 다양한 기능을 제공합니다. 다양한 분산 시스템 모듈은 건식 및 습식 분산 방법을 모두 지원하여
폭넓은 시험 요구 사항을 충족할 수 있습니다.
이 Application Note 에서는 Salt-formed API 의 특별한 특성을 분석하기 위해 Bettersizer 2600 과 BT-80N Pro 액세서리를 사용하였습니다.
D50 값의 상대 표준 편차 (RSD) 는 각각 0.44%, 0.22%, 0.07% 로 측정되어 매우 탁월한 결과 재현성을 확인할 수 있었습니다.
높은 정확성과 안정적인 결과를 바탕으로 Bettersizer 2600 은 Sale-formed 의약품의 입자 크기를 분석하기 위한 신뢰할 수 있는 고성능 장비라는 것을 알 수 있습니다.
이러한 장비의 특성은 의약품 제형의 개선, 제품 일관성 보장, 제조 공정의 최적화를 지원합니다.
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