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Introduction
Expxcipients (부형제(賦形劑), 보형약(補形藥)) 로 사용되는 물질의 분말 특성은 제제 공정과 품질에 중요한 영향을 미칩니다.
정제 처방의 부형제를 선택하는 데 있어, 부형제의 분말 연구 지표를 측정함으로써 처방과 공정 설계를 기존의 '경험'에 의존하는 것에서
과학적이고 정량적인 수준으로 발전시킬 수 있습니다. 동시에 부형제의 정량적 관리는 정제의 품질과 안정성을 보장하는 데도 도움이 됩니다.
Lactose (유당) 는 가장 일반적인 정제 부형제 중 하나입니다. USP (United States Pharmacopeia, 미국약전, 美國藥典) 는 레이저 회절법에 의한 원료 입자 크기 측정에 대해,
기구의 구조와 원리, 건식 및 습식 분산의 구체적인 방법, 측정 과정에서의 요인 등 명확한 규정을 가지고 있습니다.
그러나 특정 유당에 대해서는 분산 압력을 선택하는 방법이나 건식 및 습식 방법의 결과를 평가하는 방법에 대한 관련 지침이 없습니다.
본 논문에서는 USP 와 ISO 13320 에 따라 유당 입자 크기 분포 측정에 대한 체계적인 연구를 수행하였습니다.
1. Experiment
1.1 Instruments
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Bettersizer 2600 laser particle size analyzer from Bettersize Instrument Ltd; |
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MS303S electronic scale from Mettler Toledo; |
1.2 Sample and reagent
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No.1 : non-micronized lactose sample (batch No.00116-17); |
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No.2 : micronized lactose sample. |
2. Particle size distribution measurement and method evaluation
2.1 Study on the methodology of dry dispersion method
Dry Dispersion 은 압축 공기를 이용하여 분말 입자를 운반하고, 입자와 입자의 충돌, 입자와 파이프의 충돌, 그리고 공기 흐름의 전단에 의해 분말 입자를 분산시키는 방법입니다.
Lactose Powder 는 작은 유기 분자 입자로 구성되어 있으며, 이러한 입자는 Shear Stress 와 Collision (전단 응력과 충돌) 에 의해 파손될 수 있습니다. 원래 입자를 파손시키지 않으면서 큰 응집체를 분산시키기 위해,
USP (미국 약전) 에서는 다양한 Dispersion Intensity (분산강도) 가 측정 결과에 미치는 영향을 조사할 것을 요구하고 있습니다 (USP 429).
건식 분산 실험에서 분산 압력이 입자 크기 측정 결과에 미치는 영향을 조사했습니다. 분산 압력은 0.05 MPa에서 4 MPa까지 범위로 설정하였으며, 0.05 MPa에서 0.1 MPa마다 데이터를 측정했습니다.
가로축 : 분산 압력; 세로축 : 입자 크기; 파란 곡선 : D10; 주황 곡선 : D50; 회색 곡선: D90.
Figure 1. Particle size pressure titration data of No.2 micronized lactose sample
이상적인 압력 적정 곡선에서는 분산 압력이 증가함에 따라 입자 크기가 점차 감소하고, 곡선은 점차 안정적인 구간에 도달합니다.
압력이 더 증가하면 곡선이 더 아래로 내려가며, 이는 큰 응집체가 점차 단일 입자로 분산되는 것을 의미합니다.
그러나 압력을 더 증가시키면 약물 입자가 파손될 수 있습니다.
위의 압력 적정 곡선을 통해, 유당 샘플은 0.1 MPa 에서 0.2 MPa 사이에서 명확한 '안정적 구간'을 나타냈습니다.
추가적인 분석을 위해, 미크론화된 유당 샘플의 이미지를 캡처했습니다 (Figure 2 및 3).
이 이미지에서는 샘플이 반투명한 불규칙 결정 입자로 나타났습니다.
샘플의 상태를 판단해 보았을 때, 이 샘플은 쉽게 파손될 수 있는 것으로 보였습니다. 건식 분산 압력을 증가시키면 입자 파손의 위험도 그에 따라 증가할 것입니다.
Figure 2. Particle image of No.2 micronized lactose sample
Figure 3. Particle image of No.2 micronized lactose sample
2.2 Research of the precision of dry dispersion method
유당의 취약한 특성을 고려하여, 0.1 MPa 의 분산 압력 하에서 샘플 크기의 정밀도가 조사되었습니다.
Figure 4 와 5 는 p-micronized 및 micronized sample 의 입자 크기 분포 곡선과 재현성 데이터를 보여줍니다.
두 샘플의 결과 재현성 결과는 USP 요구 사항을 훨씬 초과했으며, D50 데이터의 변동은 0.5% 미만이었고 D10 및 D90 데이터의 상대 표준 편차는 1% 미만이어서 건식 분산법의 높은 정확성을 나타냈습니다.
Figure 4. Particle size distribution and RSD of non- micronized lactose sample (dry dispersion)
Figure 5. Particle size distribution and RSD of micronized lactose sample (dry dispersion)
3. Conclusion
Dry Dispersion 은 유당의 입자 크기 분포를 측정하는 적합한 방법입니다. 그러나 유당의 취약성을 고려할 때, 유당 원입자의 파손을 방지하기 위해 시험 압력은 가능한 한 작아야 합니다.
위 실험에서는 0.1 MPa를 선택하여 만족스러운 결과를 얻었습니다.
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