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Introduction to PLGA Nanoparticles as a Drug Delivery System |
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Author : Robin Oliverse | 리스트돌아가기 | |
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지난 수십 년간, 현대 의학은 전통적인 약물 투여 방식의 내재된 단점을 극복하기 위해 약물 전달 시스템 (DDS) 으로서 nanocarriers 를 많이 사용하게 되었습니다.
이를 위해 LNP, SLN (solid nanoparticles) 부터 polymersomes, liposome, 그리고 polymeric nanoparticles (고분자 나노입자) 에 이르기까지 다양한 약물 운반체들이 개발되었습니다.
특히 고분자 나노입자에 대해서는 biodegradable polymers 를 사용하여 나노입자 DDS 의 생체 적합성, 세포 독성, 그리고 다용도성을 개선하는 데 상당한 연구가 집중되어 왔습니다.
가장 우수한 후보들 중 하나인 poly(lactic-co-glycolic) (PLGA) 은 FDA 와 EMA 승인을 모두 받은 몇 안 되는 상업적으로 이용 가능한 생분해성 고분자 중 하나이기 때문에 광범위하게 연구되고 진행되고 있습니다.
더욱이, PLGA 는 여러 종류의 약물 (친수성 또는 소수성) 을 쉽게 캡슐화하도록 맞춤 제작할 수 있으며, 방출 및 약동학을 최적화하도록 조절할 수 있습니다.
또한, PLGA 나노입자와 마이크로입자는 에멀션, spray drying, 전기 분무(electrospray) 또는 미세 유체 나노침전 (microfluidic nanoprecipitation) 과 같은 다양한 방법을 사용하여 쉽게 얻을 수 있습니다.
PLGA as a Drug Delivery System
PLGA 는 lactic acid (LA) 와 glycolic acid (GA) 의 중합으로 얻어지는 copolymer 이며, 생체 내에서 가수분해된 후 이산화탄소와 물로 대사될 수 있습니다.
이렇게 잘 알려진 생체 분해성 (biodegradability) 과 안전성 덕분에 PLGA 제형은 유럽 의약품청 (EMA) 과 미국 식품의약국 (FDA) 의 인정을 받고 있습니다.
LA/GA 비율은 약물 전달 시스템으로서 PLGA 나노입자의 최종 특성을 조절하는 데 결정적인 역할을 합니다. PLGA 제형에 LA가 더 많이 사용될수록 입자는 더 소수성 (hydrophobic) 이 되고, GA 가 더 많이 사용될수록
고분자는 더 친수성이 됩니다. 이 비율은 입자의 분해 속도 (controlled pharmacokinetics) 또는 친유성 (lipophilic) 또는 친수성 (hydrophilic) 화물에 대한 캡슐화 효율과 같은 여러 측면에 영향을 미칩니다.
예를 들어, 50:50 PLGA 는 다른 비율보다 더 빠르게 분해되는 경향이 있어 NP payload 의 더 빠른 방출을 초래합니다. 연구에 따르면 PLGA 의 분자량과 end modification 또한 입자의 특성,
즉 분해 속도 또는 다양한 유형의 분자 (작은 분자, 펩타이드, 뉴클레오타이드 등) 에 대한 캡슐화 효율에 영향을 미칩니다. 하지만 PLGA 나노입자는 핵산 전달에는 적합하지 않으며,
이를 위해서는 또 다른 약물 운반체인 LNP 가 사용되어야 합니다.
이러한 점을 염두에 두고 PLGA 를 운반체로 사용하여 여러 약물 전달 시스템이 개발되었으며, 일부는 전임상, 임상 시험 단계에 도달했거나 심지어 상업화되었습니다. 예를 들어, 신경퇴행성 질환 분야에서는
파킨슨병, 알츠하이머병 또는 다발성 경화증과 같은 문제들을 해결하기 위해 특정 payload (콜레스테롤, 라파마이신, 커큐민 등) 를 전달하는 제약 제형이 개발되고 있습니다.
전립선암 및 유방암과 같은 암 치료는 수많은 임상 시험 또는 심지어 FDA 승인을 받은 PLGA 기반 제형 (Eligard, Decapeptyl, Lupron Depot, Zoldaex 등) 덕분에 주목받고 있는 또 다른 주제입니다.
뇌종양, 대장암, 자궁경부암 치료에 초점을 맞춘 더 많은 연구들이 진행되면서 전체적으로 암 연구가 나노운반체로서 PLGA NP 의 사용으로부터 이점을 얻고 있습니다.
마지막으로, PLGA 기반 나노입자는 항생제 내성 또는 호흡기 질환과 같은 주요 공중 보건 문제에 대한 새로운 치료 접근법을 위한 유망한 도구이기도 합니다.
PLGA Nanoparticle Characteristics
이전에 언급했듯이, PLGA 나노입자는 여러 문제에 대응하기 위한 나노의약 플랫폼으로 맞춤 제작 및 사용될 수 있습니다.
이를 위해 응용 분야에 가장 적합하도록 구조를 변형할 수 있습니다. 예를 들어 크기, 제타 전위, 약물 로딩, 능동 표적화, 프로브, 치료제, 스텔스 기능 등을 조절할 수 있습니다.
Schematic of PLGA nanoparticle
예를 들어, 나노입자에 PEG 분자를 도입하면 나노입자는 스텔스 (Stealth) 특성이 향상됩니다. 이러한 PEGylation 과정은 면역 체계 회피를 촉진하여
더 긴 순환 시간을 가능하게 하고, 따라서 세포에 들어가기 전에 세포막에 결합할 확률을 높입니다.
PLGA 나노입자의 표면은 또한 ligand 나 peptides 등을 사용하는 active targeting 방법으로 기능화되어, 신체 내 특정 위치에서의 약물 방출을 개선할 수 있습니다.
이러한 PLGA 의 다용도성은 매우 광범위하여, 지질-PLGA 나노입자, PLGA-오일 하이브리드 나노입자, 지질-PLGA-고분자 하이브리드와 같은 하이브리드 PLGA 나노입자를 만들기 위해
다른 구성 요소와 함께 사용될 수도 있습니다.
Comparison table between the PLGA nanoparticle and other nanoparticles characteristics
PLGA Nanoparticles Manufacturing Methods
전통적으로 PLGA 나노입자는 emulsification, coacervation, precipitation, spray drying, electrospray 또는 미세유체와 같은 다양한 방법을 사용하여 합성됩니다.
Emulsion
PLGA 나노입자를 준비하는 가장 흔히 사용되는 방법은 single emulsion 과 double emulsion 이며, 이들은 다양한 종류의 약물 캡슐화에 사용되고 있습니다.
• 단일 이멀션 (Oil-in-Water, O/W) 방법은 소수성 약물에 더 적합합니다.
• 반면 이중 이멀션 (Water-in-Oil-in-Water, W/O/W) 기술은 친수성 분자에 더 적합합니다.
간략히 설명하자면, 단일 에멀션 방법에서는 PLGA 를 약물을 포함하는 유기 매체에 용해시킨 후, 계면활성제/안정제를 포함하는 수성상과 유화시키고, 유기 용매를 증발시켜 나노입자를 얻습니다.
이중 에멀션 기술에서는 친수성 약물을 먼저 수성상에 용해시킨 후, PLGA를 포함하는 유기상과 유화시키고, 마지막으로 계면활성제를 포함하는 두 번째 수성상과 혼합합니다.
이러한 에멀션 기술 전체의 주요 단점은 낮은 약물 캡슐화 효율과 불균일한 크기 분포입니다.
Coacervation
coacervation 방법은 친수성 매개체를 사용하여 재료의 용해도를 낮추고 입자로 응집 (monocoacervation) 되도록 하는 액상 분리 기술입니다.
Spray-drying
이 과정은 PLGA 나노입자를 얻는 빠르고 편리한 방법으로, scale-up 도 편리합니다. 이 방법은 water-in-oil 또는 solid-in-oil 에멀션을 형성한 다음, 이를 미립화 장치 (atomizer) 를 통과시켜
뜨거운 매체에서 건조하여 입자를 얻는 방식입니다. 이 방법은 친수성 약물뿐만 아니라 소수성 약물에도 사용될 수 있지만, 챔버 벽에 화합물이 손실될 수 있다는 단점이 있습니다.
Electrospray
이 기술은 고분자 용액이 채워진 모세관 노즐을 사용합니다. 노즐에 전압을 가하면 용액이 분사되어 물방울을 형성합니다. 입자 크기를 맞춤 제작할 수 있으며,
이 기술은 sensitive compound 를 효율적으로 캡슐화하는 것으로 알려져 있습니다.
Nanoprecipitation
나노침전 기술은 약물을 포함하는 고분자 용액을 수성 매체에 단순히 한 방울씩 첨가하여 나노입자를 형성하므로, 실험실에서 구현하기 가장 간단한 방법일 수 있습니다.
이 방법은 약물이 탑재된 PLGA 입자를 신속하게 얻을 수 있는 저비용 방식이지만, 친수성 활성 화합물에는 적합하지 않다는 한계가 있습니다.
Microfluidics
Microfluidics 는 아주 작은 규모에서 액체를 조작하는 것으로 정의됩니다. 이러한 규모에서 액체는 층류 (laminar flow) 조건의 미세채널 (microchannels) 내에서 조작되는데,
이 조건에서는 mixing, heat, 그리고 flow 와 같은 실험 조건을 탁월하게 제어할 수 있습니다.
나노침전 (nanoprecipitation) 의 맥락에서, 미세유체공학의 사용은 합성 상호작용 조건에 대한 최고 수준의 제어를 가능하게 하여 최종 나노입자 특성에 대한 제어를 향상시킵니다.
이러한 특성 덕분에 미세유체공학을 이용한 나노침전은 잘 정의된 나노입자를 합성하는 최첨단 방법이 되었습니다.
약물이 탑재된 PLGA 입자와 관련하여, 미세유체공학은 광범위한 응용 분야에 적용되어 유망한 결과를 얻고 있습니다. 미세유체공학을 사용하는 여러 방법이 있으며, 이는 추구하는 입자 크기에 따라 크게
두 가지 범주로 나눌 수 있습니다: 연속 흐름 (continuous flow) 방식 또는 액적 기반 (droplet-based) 미세유체 방식입니다.
Continuous flow microfluidics for PLGA nanoparticles
continuous flow 방식은 PLGA 나노입자 formulation 을 가능하게 합니다. 이 방법들에서는 2개 이상의 액체를 microscale 에서 혼합하여 혼합 조건을 제어하는 것이 매우 탁월하고 결과의 재현성도 우수하며
또한 혼합 시간도 단축시겨 줍니다. 이러한 매개변수들은 나노입자를 얻기 위한 균일한 조건을 제어하고, 따라서 더 작은 크기 분포를 가능하게 하므로 매우 중요합니다.
Droplet microfluidics for PLGA microparticles
micrometer 크기의 PLGA 입자를 목표로 할 때, droplet-based microfluidics 방법이 사용됩니다. 이 방법에서는 내부 흐름의 불안정성 덕분에 약물을 포함하는 고분자 용액의 액적이 계면활성제를 포함하는
수성상에서 형성됩니다. 채널의 기하학적 구조, 사용되는 유체의 점도, 유량과 같은 중요한 매개변수를 조절함으로써, 사용자는 PLGA microspheres 의 형성과 그 특성을 조절할 수 있습니다.
Achievable PLGA particle size depending on microfluidic manufacturing methods
지난 수십 년간 PLGA 기반 약물 전달 시스템 (DDS) 은 microfluidics 의 발전을 통해 많은 성과를 이루어 왔으며, bupivacaine, ibuprofen, doxorubicin (DOX) 등 여러 약물들이 이러한 입자에 탑재되었습니다.
Conclusion on PLGA nanoparticle formulation
PLGA 나노입자는 여러 유형의 약물뿐만 아니라 oligonucleotides 또는 peptide derivatives 와 같은 새롭고 유망한 치료 접근법을 위한 유망한 전달 시스템입니다.
실제로 PLGA 나노입자는 생분해성일 뿐만 아니라 FDA 및 EMA 의 승인을 받았다는 점이 입증되어 나노의약 플랫폼으로서 좋은 후보가 됩니다.
PLGA 나노입자의 물리화학적 매개변수 (크기, PDI, EE% 등) 는 적용 분야에 가장 적합하도록 조절될 수 있으며, 스텔스(stealth) 또는 active targeting 를 촉진하기 위해 표면을 modification 할 수도 있습니다.
따라서 PLGA 나노입자 제조 방법 선택 시 이러한 요구사항을 고려해야 합니다.
이러한 이유로, 이러한 주요 매개변수에 대한 훌륭한 제어력을 제공하는 제조 방법이 필요한데, 최종 특성을 미세하게 제어할 수 있는 microfluidics 의 이러한 독특한 능력으로 인해 현재 최첨단 제조 방법 중
하나가 되었습니다.
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