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Biodistribution of RNA-LNP, a review |
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Author : Robin Oliverse | 리스트돌아가기 | |
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LNP 는 RNA 를 캡슐화하는 강력한 방법으로 생명공학 및 의학 분야에 혁명을 일으켰습니다. 이 미세한 입자들은 mRNA, siRNA 와 같은 합성 RNA를 세포 내로 전달하는 데 필수적이며,
이는 백신 및 유전자 편집부터 암 치료에 이르는 광범위한 유전자 및 세포 치료법의 핵심입니다. 코로나19 백신과 같은 RNA 기반 치료법의 성공은 RNA 분자를 보호하고 표적 세포에
온전히 도달하도록 보장하는 LNP 의 능력에 달려 있습니다.
치료법에서 LNP 를 최대한 활용하려면 투여 후 신체 전체에 어떻게 퍼지는지, 즉 생체 분포를 이해하는 것이 필수적입니다. 이 분포는 치료법의 효과와 안전성에 영향을 미칩니다.
LNP 의 크기와 지질 구성, 제조 방식, 투여 방법 등 여러 요인이 이 과정에서 중요한 역할을 합니다.
본 보고서는 이러한 요인들을 자세히 탐구하여 LNP 생체 분포의 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하고자 합니다. 우리는 LNP 가 일반적으로 도달하는 장기 및 조직과 전달 정확도를
높이는 방법을 알아볼 것입니다. 최신 연구를 검토함으로써 LNP의 행동 방식을 명확하게 파악하고 다양한 치료 목표에 맞춰 LNP 를 최적화하는 방법을 제시하고자 합니다.
이러한 측면을 이해하는 것은 RNA 기반 치료법을 발전시키고 의료 치료법을 변화시키는 데 있어 잠재력을 최대한 발휘하는 데 매우 중요합니다.
Introduction on RNA-LNP :::
How LNPs came to be one of the best solution for encapsulating a unique type of biomolecule : RNAs
RNA 는 생체 내에 존재하는 다양한 형태 (siRNA, mRNA, qRNA 등) 의 생체 분자로, 각각 특정한 목적과 메커니즘을 가지고 있습니다.
예를 들어, mRNA는 세포질 내에서 Translation 을 통해 단백질 생성에 관여하는 생체 분자의 한 종류입니다. RNA 의 이러한 특정 속성을 활용하는 능력은 여러 질병의 치료 및/또는
예방에 있어 다양하고 혁신적인 응용 분야를 가능하게 합니다. 예를 들어, 신체의 Translation 시스템을 활용하여 결함 있는 단백질을 대체하거나, 특정 유전자 (siRNA, CRISPR) 를 침묵시키거나,
신생항원 (SARS COV-2 백신) 을 생성할 수 있습니다. 현재까지 합성 RNA는 백신, 유전자 편집 프로젝트, 여러 암 치료에 사용되어 왔습니다.
그러나 효과를 얻으려면 합성 mRNA 는 체내에 투여되어야 하며, RNA 에 대한 신체의 적대적인 환경을 회피하면서 세포 내부로 침투해야 합니다.
실제로 RNA 는 파괴되거나 변형되지 않고 의도한 효과를 내기 위해 숙주의 면역 반응, Endonuclease, Exonuclease, 그리고 마지막으로 Endosome 을 피하여 세포 내부에 도달해야 합니다.
초기 naked RNA 치료법은 세포 내 전달 효율이 낮고 실망스러운 결과로 인해 비효율적인 것으로 판명되었습니다. 또한, 바이러스 벡터는 낮은 캡슐화 효율, 작은 포장 용량,
높은 면역 반응으로 인해 배제되었습니다.
이러한 이유로, 현재 개발 중인 새로운 RNA 치료법의 주요 핵심 기술 중 하나는 특정 지질로 구성된 나노 캡슐에 mRNA 를 캡슐화하여 복합적이고 새로운 종류의 비바이러스성 전달체인
LNP 를 형성하는 능력입니다.
What are RNA-LNP?
간략히 말해, RNA LNP는 단일 가닥의 리보핵산 정보를 특정 조직이나 장기를 표적화하도록 선택된 지질 층으로 둘러싼 형태를 가집니다.
LNP 는 어떤 세포막과도 매우 유사하지만, 한 가지 점에서 차이가 있습니다. 바로 지질의 비율과 종류를 포함한 구성입니다.
예를 들어, 인지질의 상대적 양은 일반적인 세포막의 벽과 비교할 때 크게 다릅니다. 흥미롭게도 LNP 의 지질층 정밀 구성은
운반체 (즉, LNP에 의해 운반되는 물질) 에 맞춰 조정되어야 하며, 이는 표적 조직을 최적화하고 조직 및 장기 친화성 (tropism) 을 향상시키기 위함입니다.
가장 중요한 지질 부분은 이온화 가능한 지질로, 이는 RNA 캡슐화, 면역 체계 회피 및 세포 진입을 돕습니다. 각 지질 성분의 상세한 역할은
LNP 구성에 대한 저희 보고서에서 확인할 수 있습니다.
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RNA-LNP Composition |
Factors impacting Biodistribution
앞에서 언급했듯이, 나노입자의 생체 분포에 상당한 영향을 미칠 수 있는 수많은 요인들이 있습니다. 가장 명확한 것들 중에는 제형화된 나노입자의 물리적, 화학적 특성, 예를 들어 크기와 이온화 정도가 있습니다.
그 외에도 RNA LNP 를 formulation 하는 데 사용된 방법과 심지어 투여 부위까지 영향을 미칠 수 있습니다. 이러한 요소들을 이해하고 연구하는 것은 특정 조직과 장기를 보다 효과적으로 표적화하는 데
중요한 첫걸음입니다.
Size & ionization
미세유체역학을 기반으로 하는 formulation 에서는 flow rate parameters (Total Flow Rates, Flow Rate Ratio…) 를 제어할 수 있기 때문에 특정 LNP 크기를 더 쉽게 얻을 수 있습니다.
반면 수동 혼합의 경우 입자 크기는 실험 오차나 mixing parameter 들의 불일치로 인한 편차에 영향을 받습니다. 하지만 크기가 20nm 보다 작아지지는 않으며, 얻어지는 크기는 나노 크기 범위 내에 있더라도
LNP 제형마다 매우 다를 수 있습니다. 사용되는 기술과 formulation 에 따라 모든 종류의 LNP 크기가 결정됩니다. LNP 는 Biodistributions (생체분포) 와 Clearance (제거율) 에 큰 영향을 미치므로
일반적으로 크기에 따라 분류됩니다. 일반적으로 다음 3가지 범주를 사용합니다.
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Small Sized LNPs (~30nm) : 크기가 작기 때문에 대부분의 조직에 침투할 수 있고 생체 이용률이 더 좋지만, 세포 밖으로 나오기 어려워 독성을 증가시킵니다.
또한, 소형 LNP는 일반 순환계에서 해리되어 지질 구조의 일부를 잃는 것으로 나타났으며, 이는 일부 경우 단백질 발현 감소로 이어집니다. |
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Medium sized LNPs (~100 nm) : 주로 주사한 자리 부위에 머무는 경향이 있지만 여전히 순환계로 진입하여 주로 림프절을 통해 또는 Advection (림프계를 따라 단순히 순환한다는 의미) 에 의해 간에 도달하기도 합니다. |
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Large sized LNPs (~300 nm) : 중형 LNP 와 마찬가지로 림프계의 수지상 세포 (Dendritic Cells) 를 통해 주요 순환계에 도달합니다. 순환계에서의 제거 시간이 더 짧고
소형 LNP에 비해 세포 흡수가 적은 경향이 있습니다. |
고려해야 할 또 다른 측면은 LNP 의 전체 전하 (Charge) 입니다. LNP 는 LNP 의 특정 지질 구조 (Helper lipid, Ionizable lipid, Pegylated lipid and cholesterol) 덕분에 세포에 도입되어 엔도솜에 들어갑니다.
막의 ionizable lipid 부분은 지질의 후속 전하 변화 덕분에 산성 환경에서 엔도솜 환경을 탈출할 수 있는 능력을 부여합니다.
흥미롭게도, ionizable lipid 을 변경하면 생체 분포 프로필 (biodistribution profile) 과 조직 및 기관에 통합 (integration) 되는 방식이 달라질 수 있습니다.
예를 들어, 이온화 가능한 지질을 음이온성 지질로 대체하면 세망내피계 (Reticulo Endothelial System) 와 관련된 기관으로의 선별적 전달이 가능해집니다.
LNP가 도달하는 기관 및 조직은 리뷰에서 더 자세히 설명될 것입니다.
그러나 크기는 또 다른 매우 중요한 요인인 투여 방식 (administration) 과 관련이 있습니다. 이는 LNP 가 유기체의 순환계에 어떻게 접근할지, 그리고 특정 기관으로 쉽게 찾아갈 수 있는지를 결정할 것입니다.
Mode of Administration
투여 방식 (Administration) 은 생체 분포 (Biodistribution) 에 막대한 영향을 미칩니다. 투여 경로를 선택하면 LNP 와 먼저 접촉하는 조직에 영향을 미치고, 이는 결국 Cargo (화물) 이 전달되는 위치와 LNP 가
이동하는 위치에 영향을 줍니다. 투여 경로를 고려할 때 크게 세 가지 주요 선택지가 있습니다. 근육 주사(I.M.), 정맥 주사(I.V.), 피하 주사(S.C.) 입니다.
LNP의 생체 분포 및 도달 장기에 대한 대부분의 정보는 RNA-LNP 백신이 이러한 방식으로 투여되기 때문에 근육 주사 경로에 관한 것입니다. 어떤 경로를 선택하든 LNP는 순환계로 흡수되어 대부분의 장기에 존재합니다.
그러나 생체 분포 연구에 따르면 주사 후 48시간이 지나면 대부분의 조직에서 약하고 불균일한 신호가 나타나는 경우가 많습니다.
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When injected intramuscularly : LNP는 처음에는 주사 부위에 머무는 경향이 있지만, 천천히 주사 부위에서 순환계로 누출되어 혈액 공급이 풍부한 장기에 도달할 수 있습니다.
주사 후 15분 이내에 순환계에서 LNP의 존재가 확인되었습니다. 주사 후 4시간이 지나면 혈장에서 LNP가 최대치에 도달합니다.
다음 48시간 동안 LNP는 주로 간, 부신, 비장, 난소에서 발견됩니다. 48시간이 지나면 투여된 LNP의 20%가 간에서 발견되며 다른 장기는 대부분 LNP가 없습니다.
단백질 발현은 주사 부위에서 느리고 꾸준하며, 간에서는 빠르고 반응적입니다. 남성과 여성 간에 차이가 없다는 점은 생체 분포 프로필이 성별 유형과 무관함을 의미합니다.
또한, 자가 증폭 RNA(saRNA) 의 근육 주사 시 복제는 간보다 주사 부위에서 더 많이 발생했습니다. |
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When injected intravenously : LNP는 직접 주 순환계에 들어가므로 근육 주사와 동일한 장기 및 조직에 도달합니다. 실제로 주사 1시간 후 간, 부신, 비장에서 발견됩니다.
그러나 근육 주사만큼 주사 부위에 지속적으로 머물지는 않습니다. |
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When injected Subcutaneously : mRNA LNP의 경우 근육 주사와 유사한 패턴이 발견되었습니다. |
전반적으로 LNP 는 주사 부위에 머무는 경향이 있으며, 이 주사 부위가 혈액 공급이 잘 되고 (림프계에 의해 배수되는지) 에 따라 LNP 는 신체의 다른 장기로 운반될 것입니다.
이는 특정 단백질과 약물이 결국 주사 부위뿐만 아니라 전신을 돌아다니게 되므로 안전성에 대한 의문을 제기합니다.
LNP 의 다른 제형 방법도 상상할 수 있습니다. 예를 들어, 경구 제형이 있습니다. 실제로 막의 제형에 사용되는 일부 지질은 종종 식이 지질을 기반으로 하므로 경구 제형 LNP 의 아이디어가 불가능한 것은 아닙니다.
그러나 위장관 (GI) 에서 직면하게 될 환경은 매우 가혹합니다. 특히 pH 변화가 LNP 와 그 표면 전하에 영향을 미쳐 생체 이용률이 감소할 것입니다. 또한, 소화 효소의 존재는 위장관에서 LNP 의 존재에
큰 장애물이 될 것입니다. 게다가 미생물의 존재는 LNP 제형 전체에 의도치 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 경구 경로를 확실한 투여 경로로 간주하기 전에 추가 연구를 통해 RNA LNP에 영향을 미칠 수 있는
모든 요인의 영향을 밝혀내야 합니다.
또한, 주사 같은 침습적 (invasive mode) 인 투여 방식을 피하고 사용 편의성을 높이기 위해 비강 조직 (nasal tissue) 에서 방출되도록 설계된 LNP 개발에 많은 노력을 기울였습니다.
그러나 이 투여 방식의 생체 분포, 특히 후각 신경 및 중추 신경계와의 근접성을 고려할 때 아직은 많은 정보가 없습니다. 이 투여 방식을 개발하려면 생체 분포 연구를 기반으로
새로운 정보를 얻는 것이 중요합니다.
The method of Fabrication (Microfluidics, Manual Mixing)
LNP 제조 공정이 LNP 나노입자의 크기에 영향을 미칠 수 있다는 것은 알려져 있지만, LNP 를 얻는 데 사용되는 기술이 최종적으로 미치는 영향에 대한 의문이 있습니다.
실제로 나노입자 특성, 반복성, 더 높은 캡슐화 효율 (즉, 미세유체 역학) 에 대한 더 높은 제어력을 제공하는 새로운 방법으로 전환되면서, 특히 장기 친화성 (즉, 생체 분포) 및 mRNA 전달 측면에서
이러한 새로운 기술로 제형화된 LNP 사이에 어떤 차이가 있을지 많은 사람들이 궁금해하고 있습니다.
미세유체 기술은 LNP 를 연속 공정으로 생산할 수 있게 하여 실험 요인을 제어하고 반복성 및 재현성을 가능하게 합니다. formulation parameters (N:P ratio, concentration, relative proportion of each lipid)
외에도 미세유체 기술에서는 Flow Rate Ratio (FRR) 와 Total Flow Rate (TFR) 이라는 두 가지 합성 요소가 중요합니다. 이는 생산된 나노입자의 크기, PDI (다분산 지수), EE% (캡슐화 효율) 등에
직접적인 영향을 미치기 때문입니다. 각 LNP 는 의도된 장기에 올바르게 전달되기 위해 이 두 가지 요소를 최적화하여 가능한 최고의 수동적 표적화를 달성해야 합니다.
결정된 요인에 따라 RNA 전달 효율은 manual mixing 보다 100 배 나빠지거나 4 배 좋아질 수 있으며, 이는 가능한 최고의 전달을 위해 이러한 매개변수를 최대한 정밀하게 제어하고 최적화할 필요성을 강조합니다.
Biodistribution 는 mixing 에 사용되는 기술에 따라 어느 정도 영향을 받을 수 있지만, 그 이유에 대해서는 명확하지 않습니다. 일부 경우에는, 동일한 LNP 의 manual formulation 과 microfluidic formulation 간에
비장과 간에서 다른 LNP 비율을 보였습니다. 간을 표적화할 때 미세유체기술은 Biodistribution 에 크게 영향을 미치지 않아야 하지만 (대부분의 LNP 가 간으로 이동한다는 점을 고려할 때),
표적 조직이 간 외 조직인 경우 LNP 제형을 위해 미세유체기술을 사용할 때 각별한 주의를 기울여야 합니다.
Difference Biodisitributions of LNPs formulated either with a manual method (man.) or Microfluidics
요약하자면, 미세유체기술은 특히 passive targeting 에서 최종 나노입자 특성을 제어하는 것이 효율성에 매우 중요하기 때문에 manual mixing 보다 더 나은 가능성을 가지고 있습니다.
그러나 매개변수를 제어하지 않거나 지질 LNP 에 맞게 조정하지 않으면 (FRR, TFR) 효율성이 감소하고 Biodistribution 이 변경될 수 있습니다.
Methods used to track LNP biodistribution profile
LNP 를 생체 내에서 추적하기 위해 다양한 실험 방법을 사용할 수 있습니다. 대부분의 연구는 유기체 내에서 운반체 (예: RNA) 의 최종 위치에 더 관심을 두는데, 이는 LNP 가 어디에 있는지를 나타내는
좋은 지표가 아닙니다. 사실, 특정 세포에 LNP 가 통합되어 분자가 생산된 후 배출될 수 있으며, 이 분자들은 LNP 자체와 다른 생체 분포 프로필을 가질 수 있습니다
(따라서 LNP와 비교하여 다른 조직에 흡수될 수 있음). 그러므로 이러한 실험 방법들은 입자 내에 내장된 분자가 아니라 LNP 의 구조적 구성에 포함된 분자들을 적절히 추적하는 것이 중요합니다.
다음 단락에서는 가장 많이 사용되는 방법들을 간략하게 설명하겠습니다.
대부분의 경우 LNP 는 추적 가능한 분자 (형광, 방사능 등) 로 표지되어야 합니다. 이는 주로 LNP 자체가 추적 불가능하기 때문입니다 (전자 현미경을 통해 직접 관찰할 수 있지만).
그런 다음, 표지된 LNP 를 검출하기 위해 특정 검출 방법을 사용하여 시료에 존재하는 LNP 의 농도/양에 대한 다소 정확한 수치를 얻습니다. 생체 분포 연구의 맥락에서 이는 종종 특정 시간에
LNP의 존재를 확인하기 위해 혈액, 조직 및 장기 샘플을 분석하는 것을 의미하며, 궁극적으로 유기체 전체에서 LNP 의 분포에 대한 정보를 제공합니다. 따라서 LNP 의 전반적인 생체 분포에 대한
더 나은 그림을 얻는 데 도움이 됩니다.
Stable isotope labelling
유기체 내 LNP 를 추적하는 데 사용되는 한 가지 방법은 Stable Isotope Labelling (SIL) 입니다. 예를 들어, 중수소 (2H) 를 일반 수소 (1H) 대신 사용하여 중수소화 콜레스테롤 (deuterated cholesterol) 을
제작함으로써 2H-표지된 LNP 를 생산할 수 있습니다. 그런 다음, 액체 크로마토그래피/질량 분석법 분석을 통해 LNP 농도를 정량화할 수 있습니다. 이 분석법은 생체 샘플에서 LNP 의 중수소를 식별하고
구별할 수 있습니다 (2H 가 1H 보다 무겁기때문에 1H 와 쉽게 구별됩니다).
Fluorescent labelling
형광 표지 또한 형광 분자/염료가 LNP 구조에 특이적 (또는 특이적으로 부착) 인 한 사용될 수 있는 기술입니다.
이 기술에서는 형광 구성 요소가 제형에 포함됩니다 (예: fluo-DOTAP). 형광 콜레스테롤을 포함하는 상업용 키트가 현재 판매되고 있으며, 세포 내 LNP 흡수를 분석하는
쉽고 실용적인 방법을 제공합니다. 형광 표지된 항체도 기술적으로 사용될 수 있지만, 이는 passive targeting 및 biodistribution 을 변경할 수 있습니다.
이러한 키트와 분자는 체내에서 LNP 를 추적하는 데 사용될 수 있습니다. 모델 동물에 LNP 를 주사한 후, 형광은 샘플을 직접 분석하거나 (Fluorometer) 다양한 시점에서
이미지를 제공하는 생체 내 실시간 영상 (live in-vivo imaging) 을 사용하여 추적할 수 있습니다. 생체 내 실시간 영상은 유기체 내에서 형광이 어디에 있는지
정확하게 보여주며, 유기체 내 분석 물질의 상대적 농도에 대한 아이디어도 제공합니다. 이 방법은 모델 동물의 해부학적 지식을 필요로 하며,
과학적 결론을 도출하기 위해 다른 기술과 상호 연관시켜 사용하는 것이 더 좋습니다.
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LNP repartition detected by fluorescence in mice (Live in-vivo imaging) |
Radiolabelling
방사성 표지는 LNP 의 경우에도 적용될 수 있는 방법입니다. 이 방법에서는 64Cu 와 같은 방사성 분자로 표지를 합니다. 방사능, 또는 두 개의 양전자 소멸은 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 스캐닝을
통해 감지됩니다. 방사성 표지는 비용이 많이 들고 또한 값비싼 장비가 필요하지만 좋은 데이터를 구할 수 있다는 장점은 있습니다.
LNPs and how they diffuse into the organism: main organs and tissues
일단 LNP 가 순환계에 들어오면, 투여 방식에 따라 LNP 는 항상 Reticulo-Endothelial System (RES, 세망내피계) 의 장기에 우선적으로 도달하게 됩니다. 이는 LNP 가 주로 간에서 발견되지만,
심장, 비장 또는 폐와 같은 다른 주요 장기에서도 발견될 수 있음을 의미합니다. 잠재적으로 LNP 는 모든 혈액 공급이 이루어지는 조직에 도달할 수 있지만, 균일하지 않으며 동일한 비율로
도달하지는 않습니다. 그러나 대사 작용을 위해 항상 간에 도달할 것입니다.
RES 는 순환계의 항상성 (homeostasis) 에 관여하며, 주로 간 (90%) 과 더 정확히는 간에 포함된 특정 세포인 쿠퍼 세포 (KCs, Kuppfer Cells) 와 간동맥 내피세포 (LSECs, Liver Sinusoidal Endothelial Cells) 로
구성됩니다. 순환계 내의 LNP 가 ApolipoproteinE 에 흡착되어 Low-Density Lipoprotein (LDL) 로 진입한다고 생각됩니다. 이 LDL 은 그 내용물을 RES 로 운반하며, 위에서 언급된 세포들은 LDL 및
히알루론산과 같은 특정 거대 분자를 식세포 작용을 통해 통합할 수 있습니다.
이것이 LNP 가 전신에서 발견되지만 주로 비장이나 간과 같은 특정 장기 및 조직에서 발견되는 이유를 설명합니다. 그러나 LNP 의 지질 구성은 생체 분포에 의심할 여지 없이 중요한 역할을 합니다.
예를 들어, 양쪽성 이온 지질 (zwitterionic lipid) 을 음이온성 지질로 단순히 바꾸는 것만으로도 세포와의 상호 작용 메커니즘이 변경되고, 결과적으로 이 리뷰에서 보았듯이 생체 분포 프로필도 달라집니다.
하지만 일부 조직은 다른 조직보다 도달하기 더 어렵습니다. 이는 뇌혈관 장벽 (BBB, Brain Blood Barrier) 에 의해 보호되어 LNP 의 뇌 운반을 막을 수 있는 중추 신경계의 경우입니다. 일부 연구에서는 LNP 의 뇌 분포가 가능하지만,
혈뇌 장벽을 통과하여 뇌세포에 내용물을 전달하려면 특수한 이온화 가능한 지질이 필요하다고 강조합니다. 또한, mRNA LNP 의 산물은 소량이지만 혈액/모유를 통과할 수 있다는 작은 증거가 있지만,
현재까지 임상적 의미는 완벽히 평가되지 않았습니다.
Conclusion on RNA-LNP biodistribution
LNP biodistribution 는 mRNA 치료제, 더 나아가 RNA 치료제의 성공에 매우 중요하며, LNP 생체 분포와 관련된 메커니즘이 화학적, 물리적 특성과 연관되어 있다는 점이 밝혀진 만큼 여전히 신중한 관심이 필요한
주제입니다. 뇌와 같이 추가적인 장벽으로 보호되는 장기 및 조직에 대한 더 많은 정보가 필요합니다. LNP 의 생체 분포 패턴으로 이어지는 실제 경로 역시 완전히 밝혀지지 않았으며,
RES가 LDL/ApolipoproteinE 를 통해 분명히 관여하고 있음에도 불구하고, 다양한 제형과 기술이 왜 다른 생체 분포 프로필을 초래하는지 설명하기 위한 추가 연구가 필요합니다.
이러한 발전에도 불구하고, BBB (혈뇌장벽) 와 같은 장벽으로 보호되는 조직은 효과적인 전달을 위해 혁신적인 지질 제형을 필요로 합니다. 생체 분포 메커니즘이 완전히 이해될 때까지,
지질 나노입자의 경험적 스크리닝 (empirical screening) 이 생체 내 LNP 성능을 평가하는 가장 신뢰할 수 있는 접근 방식으로 남아 있습니다.
향후 연구는 치료 결과를 개선하기 위해 생체 분포를 지배하는 경로와 장벽을 밝히는 데 집중해야 합니다.
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